Місце нових препаратів в лікуванні туберкульозу легенів
Проблема резистентності набула глобального характеру, і ВООЗ намагається розв'язати цю проблему, пропонуючи програми «ДОТС і ДОТС плюс». Однак через організаційні труднощі, невеликого набору АБП (особливо в країнах Африки, більшості республік колишнього СРСР і ін.), Недотримання хворими режиму лікування (до 40% випадків в різних регіонах США), здійснити ці програми в повному обсязі неможливо, і отже , очікувати максимальної ефективності терапії не доводиться.
У ряді випадків вона безуспішна через резистентності МБТ до АБП. Ця обставина спонукає дослідників по-перше до синтезу нових лікарських речовин, по-друге - до модифікації вже існуючих протитуберкульозних засобів, але з новими властивостями, а по-третє - до апробації у фтизіатричної практиці сучасних антибіотиків широкого спектру дії, що раніше не застосовувалися (і спочатку не призначених) для лікування туберкульозу.
Чи не обговорюючи проблему створення абсолютно нових препаратів, рішення якої потребує колосальних витрат і тривалих наукових пошуків, розглянемо результати досліджень, пов'язані зі згаданими модифікацією і апробацією.
Перспективним є застосування ріфалаціла, тому що він практично не викликає токсичних гепатитів при тривалому прийомі. Ці властивості препарату пояснюють зміною його метаболізму по відношенню до цитохромам Р450.
Іншим напрямком сучасної фармакології, пов'язаних з підвищенням активності рифампіцину, є пошук нових лікарських форм, до складу яких включають ліпосоми. Використання подібної структури дозволить істотно знизити частоту побічних реакцій та підвищити антисептичні властивості препарату.
В останнє десятиліття при резистентних формах туберкульозу почав застосовуватися амикацина сульфат. Це напівсинтетичний аміноглікозид, створений H. Kawaguchi et al. (1972) за допомогою ацетилювання 1-аміногрупи 2-дезоксістрептаміновой половини канаміцину А. Антибіотик має широкий спектр дії, переважно відносно грамнегативних бактерій, пригнічує розмноження МБТ. Він розподіляється в певних концентраціях в легкому. печінки. міокарді, селезінці. інших органах, вибірково накопичуючись в кірковому шарі нирок, може проникати через гематоенцефалічний бар'єр - є особливо актуальним це властивість при запаленні менінгеальних оболонок. Амікацин активний проти стрептоміцінустойчівих МБТ, проте відзначена перехресна резистентність до препарату штамів, які не чутливих до канаміцину і частково до поліпептид капреоміцину.
У зв'язку з цим увагу фтизіатрів привертає нове покоління макролідів. Ці речовини, так само як і фторхінолони, здатні накопичуватися внутрішньоклітинно, особливо в макрофагах, що для лікування туберкульозу має принципове значення, тому що збудник персистує в макрофагах, крім того, нові макроліди стимулюють дію на імунокомпетентні клітини.
Дослідження, присвячені застосуванню напівсинтетичного макролідного антибіотика кларитромицина (Інгібітор трансляції, що реагує з 505-рибосомальною субодиницею бактеріальної клітини), виявили, що в мікробіологічних тестах він виявився більш активним в порівнянні з рифампіцином. Є клінічний досвід і по використанню азитроміцину (Сумамед).
В даний час вивчається похідне еритроміцину -кетолід телітроміцин. раніше відомий під шифром HMR-3647. Так само як і кларитроміцин, він пригнічує білковий синтез, реагуючи з БОБ-рибосомальною субодиницею, але по місцях прикріплення до мішені вони збігаються лише частково. Правда, дія телітроміцину оцінено поки тільки щодо швидкозростаючих мікобактерій, але не М. tuberculosis.
З метою підвищення ефективності терапії резистентних форм туберкульозу в режими лікування почали включати деякі ГЗ-лактамні антибіотики, зокрема амоксицилін з клавулановою кислотою (Амоксиклав). Він легко проникає через стінку МБТ, проявляє високий аффинитет до пеніцилінзв'язуючих білку і завдяки цьому має досить широким спектром дії. До антибіотика помірно чутливі М. tuberculosis, М. bovis, а також деякі атипові штами - М. fortuitum, М. kansasii. Необхідно підкреслити, що при поєднанні препарату з аміноглікозидами in vitro інактивується дія останніх.
В даний час проходять апробацію перші представники нового класу (З-лактамних антибіотиків - карбапенеми (Іміпен, тиенам). Тиенам пригнічує синтез клітинної стінки бактерій і має бактерицидну дію проти широкого спектра грампозитивних і грамнегативних патогенних мікроорганізмів - як аеробних, так і анаеробних. Є дані про чутливість до препарату М. fortuitum, M.smegmatis, in vitro показано, що тиенам проявляє синергізм з аміноглікозидами щодо деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.
МБТ відносяться до числа грампозитивних хемоорганотропних аеробних бактерій і володіють великими адаптивними здібностями до виживання при низьких концентраціях кисню. Це властивість збудника було покладено в основу тестування метронідазолу і деяких нітроімідазолів. Відомо, що останні легко проникають в бактеріальну клітину і зв'язуючись з ДНК, порушують процес реплікації, надаючи протипротозойну і протимікробну дію. В даний час пропонується призначати метронідазол хворим з множинною лікарською стійкістю.
Такий невеликий перелік препаратів, порівняно недавно знайшли застосування у пацієнтів з переважно деструктивними і нерідко прогресуючими резистентними формами туберкульозу легенів. Одні з них зайняли міцне місце в комплексних схемах (похідні рифампіцину, канаміцину, фторхінолони), інші поки впроваджуються і проходять клінічну апробацію (амоксиклав, азитроміцин, карбапенеми і ін.), Однак вона обмежена дефіцитом фінансових коштів протитуберкульозних установ.
Серйозні дослідження в області туберкульозу проводяться в США в Національному інституті алергії і інфекційних захворювань і центрах контролю та профілактики захворювань. Вивчається безпеку, мікробіологічна і імунологічна активність рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 у ВІЛ-негативних осіб. Спільно з японськими вченими визначається роль пептідореактівних -, --Т-клітин, внутрішньоклітинного імунітету, а також досліджується оболонка мікобактерій як можливий об'єкт дії нових протитуберкульозних препаратів.
Крім того, проводиться апробація нового орального протитуберкульозного кошти ріфалазіла в поєднанні з ізоніазидом, тестується безпеку і бактерицидна активність препарату KRM-1648 (Ріфалаціл) у дорослих бациловиділювачів.
Багато експерименти сьогодні сконцентровані на вивченні активності адгезивних молекул, способів передачі генетичної інформації, молекулярних механізмів розвитку лікарської стійкості. При вирішенні цих завдань можна очікувати створення нових високоефективних протитуберкульозних препаратів.